維生素D是一種親脂性類固醇衍生物，為一種激素的前體，屬于脂溶性維生素，負責增加腸道對鈣、鎂和磷酸鹽的吸收，還有其他多種生物效應。對人類而言，維生素D中最重要的化合物是維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（又稱為膽鈣化醇）。維生素D對在鈣元素的體內(nèi)平衡和代謝中具有重要作用，可用以預防佝僂病和“成人骨軟化癥”，與鈣質(zhì)合用可以預防出現(xiàn)常見于老年人群的骨質(zhì)疏松癥。此外，維生素D對于神經(jīng)肌肉功能、炎癥都有功效，同時還影響許多基因的表達和翻譯，調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和凋亡。
維生素D的主要天然來源是通過日光照射后在皮膚表皮的下層的化學反應生成膽鈣化固醇（特別是UVB輻射），而維生素D3需由紫外線照射后，由7-脫氫膽固醇經(jīng)光照進行光化學反應轉(zhuǎn)變而成，動物皮膚細胞中含有7-脫氫膽固醇，因此多曬太陽是獲取維生素D的簡易方法。人類一天只需暴露在陽光下10分鐘，自身即可合成足夠的維生素D3。
兩種形式的維生素D都要經(jīng)過兩次羥化作用，形成活性代謝物1,25-二羥基維生素D（1,25(OH)2D），當特指從維生素D3合成時，稱為鈣三醇（1,25(OH)2D3）。第一次羥化作用發(fā)生在肝臟，由CYP2R1編碼的D-25-羥化酶將維生素D3轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D3（鈣化醇或25（OH）D3）。在DBP的幫助下，25-羥基維生素D3循環(huán)進入腎小管，由CYP27B編碼的25-羥基維生素D-1 α-羥化酶進行第二次羥化，產(chǎn)生1,25-二羥基維生素D3（1,25(OH)2D3）。這一反應被游離鈣、無機磷酸鹽和最終產(chǎn)品（1,25(OH)2D）所抑制，而被甲狀旁腺激素（PTH）所刺激，PTH是25-羥維生素D-1 α-羥化酶的調(diào)節(jié)劑。圖1顯示了1,25-二羥基維生素D2和1,25-二羥基維生素D3的合成途徑。1,25(OH)2D負責鈣的腸道運輸、腎臟鈣的吸收、骨骼的形成和維持、胰島素的分泌和血壓調(diào)節(jié)。為了啟動這些生物過程，1,25(OH)2D與其高親和力的維生素D受體（VDR）結(jié)合，VDR是一個配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，它與視黃醇X受體（RXR）復合形成一個異源二聚體，導致維生素D反應元件識別和與這些生物過程相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。
在腸道中，hetereodimer復合物的結(jié)合調(diào)節(jié)了鈣結(jié)合蛋白calbindin的轉(zhuǎn)錄，該蛋白協(xié)助鈣穿過細胞膜轉(zhuǎn)移到血液中。1,25(OH)2D輔助調(diào)節(jié)calbindin的表達似乎可以控制分泌胰島素細胞內(nèi)的細胞內(nèi)鈣通量。1,25(OH)2D對成骨細胞的骨形成和破骨細胞的維持也至關(guān)重要。在成骨細胞中，異體二聚體誘導受體激活劑NF-κΒ配體（RANKL）的表達。RANKL與RANK受體的結(jié)合釋放出一個信號級聯(lián)，導致分化和破骨細胞生長。在甲狀旁腺中，1,25(OH)2D參與了對PTH基因轉(zhuǎn)錄的抑制、VDR濃度的調(diào)節(jié)以及甲狀旁腺對鈣的反應。維生素D缺乏和高血壓之間的相關(guān)性可能是由于1,25(OH)2D作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的負面內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑的作用。一項實驗研究表明，VDR敲除的小鼠經(jīng)歷了高水平的腎素表達和血管緊張素的產(chǎn)生，導致高血壓。
除了VDR參與這些生物過程外，VDR還需要β-catenin輔助誘導成年表皮的毛囊形成。Palmer等人在用4-羥基-他莫西芬（4OHT）誘導形式的穩(wěn)定β-catenin在角蛋白14啟動子（K14ΔNβ- cateninER）控制下構(gòu)建的轉(zhuǎn)基因小鼠中證明，維生素D類似物可抑制β-catenin誘導的毛囊腫瘤形成。圖2，A-C比較了維生素D類似物處理和未處理小鼠的尾部，以及野生型和K14ΔNβ-cateninER轉(zhuǎn)基因小鼠的染色尾部切片。Palmer等人，也報道了在沒有VDR的情況下，β-catenin會誘發(fā)人類腫瘤，其特征是浸潤性基底細胞癌。圖2，D和E顯示了用β-catenin和VDR標記的trichofoluloma和基底細胞癌的人類皮膚切片。實驗研究認為，VDR是Wnt途徑的轉(zhuǎn)錄效應器，促進毛囊分化并調(diào)節(jié)Wnt誘導的腫瘤形成。這項調(diào)查是最近研究的一個例子，使人們更深入地了解維生素D參與癌癥相關(guān)機制。
研究表明，維生素D的缺乏與結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和其他破壞性的癌癥類型有關(guān)。據(jù)稱，將人口的平均循環(huán)25(OH)D水平提高到約50ng/mL，每年可預防約58,000例乳腺癌和約49,000例結(jié)腸直腸癌。然而，由于有效的治療水平可能會產(chǎn)生高鈣血癥，所以上限的劑量限制是至關(guān)重要的。這些信息是基于觀察性研究與隨機試驗相結(jié)合的結(jié)果。預防癌癥的維生素D指南側(cè)重于25(OH)D的水平，而不是血液中的1,25(OH)2D，因為1,25(OH)2D的產(chǎn)生是由腎臟嚴格控制的。
通過陽光照射或飲食攝入增強的維生素D水平不會導致1,25(OH)2D產(chǎn)生的可測量的增加，但確實會導致25(OH)D濃度的可測量的增加。腎臟不是25(OH)D羥化的唯一位置；多種組織，包括皮膚、乳房、結(jié)腸、肺和大腦都有將25(OH)D代謝為1,25(OH)2D的能力。有人認為，提高血液中的25(OH)D水平可提供足夠的25(OH)D底物，使各種組織類型能夠利用本地合成的1,25(OH)2D來保護細胞不受控制地生長和成熟以及惡性腫瘤風險。
細胞生長和成熟控制可能歸因于維生素D的抗血管生成特性。Mantell等人顯示，對 "激活的 "內(nèi)皮細胞進行1,25(OH)2D處理可明顯抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）誘導的內(nèi)皮細胞萌發(fā)和延伸，這是血管生成過程的一個必要階段。另一項體內(nèi)研究顯示，1,25(OH)2D處理產(chǎn)生的腫瘤比沒有1,25(OH)2D處理的小鼠形成的腫瘤的血管化程度低。
以前關(guān)于維生素D和癌癥的研究結(jié)果導致了一個新的癌癥病因?qū)W模型的產(chǎn)生，被稱為DINOMIT（分離、啟動、自然選擇、過度生長、轉(zhuǎn)移、內(nèi)卷和過渡）。該模型描述了細胞之間的交流喪失是癌癥發(fā)展的驅(qū)動力。這個新模型與致癌性和癌癥干細胞模型有很大的不同。加州大學舊金山分校的塞德里克-加蘭說："在這個新模型中，我們提出這種損失可能在癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因為它破壞了對健康細胞周轉(zhuǎn)至關(guān)重要的細胞之間的溝通，使更具侵略性的癌細胞得以接管。" 當有足夠的維生素D水平時，細胞會粘附、交流，并作為成熟的上皮細胞行事，但如果維生素水平不足，它們可能會失去粘性，同時失去作為分化細胞的身份，并恢復到干細胞的狀態(tài)。加蘭進一步指出，"維生素D可能通過重建具有完整維生素D受體的惡性腫瘤的細胞間連接來阻止癌癥過程的第一階段"。
盡管DINOMIT模型和本文介紹的其他科學報告為維生素D的有益價值提供了有力的解釋，但還需要更多的研究和長期的臨床研究來充分了解維生素D對人類疾病預防的影響。
參考文獻
1.GARLAND CF, GARLAND FC. 1980. Do Sunlight and Vitamin D Reduce the Likelihood of Colon Cancer?. Int J Epidemiol. 9(3):227-231. https://doi.org/10.1093/ije/9.3.227
2.Holick MF. 2005. The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences. 135(11):2739S-2748S. https://doi.org/10.1093/jn/135.11.2739s
3.Deeb KK, Trump DL, Johnson CS. 2007. Vitamin D signalling pathways in cancer: potential for anticancer therapeutics. Nat Rev Cancer. 7(9):684-700. https://doi.org/10.1038/nrc2196
4.Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. 2005. Vitamin D. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 289(1):F8-F28. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00336.2004
5.Pálmer HG, Anjos-Afonso F, Carmeliet G, Takeda H, Watt FM. The Vitamin D Receptor Is a Wnt Effector that Controls Hair Follicle Differentiation and Specifies Tumor Type in Adult Epidermis. PLoS ONE. 3(1):e1483. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001483
6.Mantell DJ. 2000. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. et al., Circ. Res.. 87, 214-220
7.Garland CF, Gorham ED, Mohr SB, Garland FC. 2009. Vitamin D for Cancer Prevention: Global Perspective. Annals of Epidemiology. 19(7):468-483. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2009.03.021
8.2009, May 26. University of California - San Diego. New Model Of Cancer Development: Low Vitamin D Levels May Have Role. ScienceDaily.
維生素D相關(guān)產(chǎn)品